全新衰老理論：衰老是我們身體的軟件設計缺陷所致，表觀遺傳改變是關鍵

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

2023年3月28日，英國伯明翰大學的 João Pedro de Magalhães 教授在 Genome Biology 期刊發表了題為：Ageing as a software design flaw 的綜述論文。

傳統觀點認為，衰老是身體硬件損傷積累的結果，例如氧化應激引起的細胞分子損傷。而這篇論文挑戰了這一觀點，論文作者認為，衰老主要是我們身體“軟件設計缺陷”的結果。

這項研究提出了一個問題，如果按當前的衰老理論模型，我們的身體隨機積累“損傷”，那為什么衰老的發生卻相當一致？

如果我們把人類發育想象成某種編碼在DNA中的計算機程序的產物，那么這篇論文就表明，衰老不是硬件損傷的累積，而是由軟件缺陷驅動的過程，這與迄今為止在衰老研究中流行的基于損傷的理論完全不同。

DNA編碼了發育的軟件程序，但它的順序運行與DNA序列的變化無關，而是與激活或關閉基因表達程序的表觀遺傳變化有關，表觀遺傳變化反過來導致了細胞功能和表型的變化。換句話說，DNA序列是軟件代碼，但這些軟件代碼在表觀基因組中運行。

衰老是一個在受精作用后不久就開始運行的程序，盡管這個程序并不是故意被設計來傷害我們的。由于個體發育和發育軟件的運行方式與定義細胞功能、分化和身份的表觀遺傳過程有著錯綜復雜的聯系，發育過程中的表觀遺傳變化在成年期繼續存在，并反映了發育程序的運行。也就是說，在發育過程中逐漸發生的表觀遺傳狀態的變化會在成年期繼續下去，就像表觀遺傳時鐘等研究觀察到的那樣。因此，我們衰老的部分原因是表觀基因組運行軟件的內在設計缺陷。

如果衰老過程是一個發育程序的運行，是每個個體的每個細胞的表觀基因組軟件運行的一個意外結果，這就可以解釋哺乳動物在衰老過程中存在的各種各樣的物種差異。長期以來，為什么親緣關系密切的物種衰老的速度截然不同？為什么盡管基本生物化學和生物學相似，但老鼠的衰老速度比人類快20-30倍，這一直是個謎。

即使在靈長類動物中，壽命也有明顯差異，例如恒河猴在30歲時才被認為進入老年期，而狨猴則是8歲。有趣的是，在哺乳動物物種之間，性成熟年齡與剩余壽命之間有很強的相關性，這與代謝率或體型無關。換句話說，一個物種的動物平均需要多長時間才能達到生育年齡，這在很大程度上預示著它們在衰老和死亡之前能活多久（下圖A）。成年壽命不僅與性成熟年齡密切相關（下圖B），而且與妊娠時間和斷奶年齡密切相關（下圖C）。

論文作者提出了一個新的衰老模型，該模型指出，衰老是發育的軟件程序的結果，并反映在整個生命過程中細胞信息狀態的變化。

將衰老視為一個信息問題，而不是損傷的結果，對于開發減緩衰老速度或逆轉衰老過程的干預措施具有重要意義。如果衰老主要是“軟件程序”造成的，那么針對損傷的傳統抗衰老干預措施，例如那些旨在減少氧化應激或端粒縮短的干預措施，可能效果有限。

在小鼠身上，最有效的延長壽命方法可能是通過減緩發育軟件程序來延緩衰老，例如熱量限制、抑制生長激素（GH）/胰島素樣生長因子1（IGF1）、雷帕霉素，這分別代表了飲食、遺傳和藥物延長壽命的干預措施。所有這些操作也同時能調節生長和發育，因此可能會減慢發育軟件程序的運行，從而延緩衰老。這支持了衰老是軟件設計缺陷的觀點

論文作者指出，抗衰老療法只有針對身體“軟件”而不是“硬件”才會真正有效。這一新視角對我們理解人類衰老和開發促進健康衰老的干預措施具有重要意義。

論文作者 João Pedro Magalhães 教授表示，這個衰老模型是有爭議的，因為它挑戰了當前的普遍觀點——衰老是身體“硬件”隨機損傷的結果。相反，我認為衰老是一個信息問題，是由我們身體“軟件”的設計缺陷驅動的。由于發育程序在生命早期運行，它是有益的，但在生命后期運行則是有害的，并導致組織退化和衰老表型。

值得一提的是，著名抗衰老研究學者、哈佛大學教授David Sinclair 今年年初發表于 Cell 的論文，也提出了類似觀點：表觀遺傳才是衰老的主要驅動力。

詳情：

他在這項歷時13年的研究中證明，表觀遺傳變化是導致哺乳動物衰老的主要原因，而恢復表觀基因組的完整性可以逆轉衰老的跡象。

大衛·辛克萊（David Sinclair）

論文鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-02888-y

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰