維立志博，追“月亮”的人

作者|陳晨 來源|醫曜

“大多數人所成為的，并非是他們想成為的人，而是不得不成為的人。”這其實亦是中國創新藥產業的真實寫照。

維立志博IPO時的火爆，讓很多投資者認為這是一家創新藥領域的“超新星”。但實際上，維立志博早在2012年就已經成立，算得上是與康方生物、信達生物、君實生物等站在同一起跑線的老牌創新藥企。往日對手早已成為中國創新藥中堅力量之時，維立志博才姍姍來遲登陸資本市場。并不是維立志博做得不夠好，而是它執著堅守自己信念中的“月亮”。

十多年前，PD-1靶點被認為是兵家必爭之地，信達、君實等都果斷押注這個方向，并成了行業里的 “明星公司”。面對PD-1這個“六便士”，維立志博并沒有選擇妥協，而是堅持了自己心中的方向。維立志博創始人康小強曾提到，2014 年回國調研時發現，已有二三十家企業扎堆 PD- 1，“市場不需要我們重復勞動”。

因此，維立志博沒有去做PD-1，而是選擇去解決PD-1沒有解決的問題。眾所周知，PD-1響應率較低，有80%左右的患者對其沒有響應，這背后存在龐大的市場需求，但卻又是一條無人走過的荊棘之路。艱難前行十三載，維立志博依然顆粒無收，這無疑就是堅守“月亮”的代價。

但維立志博是幸運的，趕上了生物制藥的回暖。沖刺上市之際，資本市場相當狂熱，3029倍認購倍數、3400 億港元凍結資金，創下近3年港股生物科技板塊 IPO 之最。資本市場用真金白銀投票，這是對維立志博“不跟風”的最大褒獎。

“不跟風”的選擇，透露出維立志博心中的志向。可“月亮”是無法吃飽飯的，尤其是登陸資本市場后，更是需要直面市場“六便士”的考驗。維立志博還會堅定當初的理想嗎？

一

“硬骨頭”難啃

PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024，正是維立志博當年堅守的“月亮”。在PD-1單抗競爭激烈的今天，PD-L1/4-1BB雙抗依然是一塊“難啃的硬骨頭”。

一直以來，4-1BB靶點的研發并不順利，全球也尚無靶向4-1BB上市藥物‌。這一靶點最早于1989年由百時美施貴寶（BMS）發現，近四十年的研發歷程中，因4-1BB的廣泛表達，過度激活機體T細胞則會帶來潛在的肝毒性和全身免疫反應，眾多藥企折戟沉沙。而LBL-024作為全球首款進入關鍵注冊臨床階段的4-1BB靶向藥物，正試圖打破這一僵局。

第一代4-1BB激動劑是BMS開發的Urelumab，但在臨床中因肝毒性造成兩名受試死亡，研發以失敗告終。后續，輝瑞又開發了第二代4-1BB激動劑utomilumab，雖然控制住了嚴重的毒性，但無論單藥還是聯合利妥昔的療效都非常有限，也沒能逃脫失敗的命運。

這樣的情況下，藥企紛紛將目光投向了4-1BB雙抗研發，其中熱度最高就是PD-L1/4-1BB雙抗，其有望通過“踩剎車加油”的復合機制，提升腫瘤殺傷效果。但在這條路上不少藥企也失敗了。去年，由于安全性問題施維雅終止了與合作伙伴研發PD-1/4-1BB。無獨有偶，基因泰克的GEN1046也被BioNTech退貨。

這條布滿荊棘的賽道中，維立志博正在艱難前行。LBL-024采用對稱分子設計，核心特點是對PD-L1的親和力遠高于4-1BB，僅在結合腫瘤細胞表面的PD-L1后才會激活4-1BB的激動活性，以此減少其與外周血等正常組織中4-1BB的相互作用，解決4-1BB激動劑肝毒性和治療窗口窄的挑戰。

圖：LBL-024結構圖，來源：招股書

在適應癥的選擇上，維立志博選擇了肺外神經內分泌癌（EP-NEC）這一小適應癥為切入口，以便能通過單臂臨床試驗快速切入市場，后續再不斷將適應癥拓展到大癌種。

此前的研發日上，維立志博也更新了LBL-024聯合化療一線治療EP-NEC的臨床結果：52名療效可評估的患者的ORR為75.0%，DCR為92.3%。15mg/kg劑量組的ORR達83.3%，這一結果優于目前所有的治療方案。尤其在安全性這一重點問題上，入組約450名患者無一例出現劑量限制性毒性，三級及以上肝酶升高僅1.3%，與PD-1相當。這也給4-1BB的成藥帶來了新的希望。

基于這一臨床數據，維立志博計劃將在2026年提交LBL-024的上市申請。如果一切順利的話，其有望成為全球第一個上市的4-1BB激動劑藥物，也將使4-1BB成為PD-1/L1、CTLA-4、LAG3后，全球第四個成藥的免疫檢查點。

不過，對于PD-L1/4-1BB雙抗而言，如果不能拿下肺癌、肝癌這樣的主流戰場，那么市場天花板將會嚴重受限。這也是維立志博正在做的，其表示針對LBL-024已布局12個適應癥，覆蓋10大癌種。

圖：LBL-024臨床計劃，來源：公司公告

即使LBL-024成功上市，可小適應癥的商業化前景有限，其后續仍有很長的路要走。“月亮”還是兒時的圓。

二

TCE,“新的月亮”

除PD-L1雙抗外，維立志博還布局了ADC、TCE等熱門賽道。縱觀維立志博的管線布局，“不跟風” 是最鮮明的標簽，沒扎堆熱門靶點，反而在多個領域跑到了全球前列，尤其是 TCE 平臺的兩款藥物，潛力讓人眼前一亮。

圖：維立志博管線布局，來源：公司公告

基于TCE平臺，維立志博研發了GPRC5D/CD3雙抗LBL-034，其研發進度全球第二，僅次于強生的塔奎妥單抗。作為GPRC5D/CD3 TCE雙抗，LBL-034的研發依托于維立志博的TCE平臺。

從現有的臨床數據來看，‌LBL-034確實有BIC的潛力。在治療復發/難治性多發性骨髓瘤的臨床研究中，劑量為800μg/kg時，ORR 90.9%，深度緩解（≥VGPR）81.8%，完全緩解/嚴格意義的完全緩解（CR/sCR）63.6%，表現優于塔奎妥單抗，做出了堪比CAR-T的療效。

如果LBL-034在三期臨床中能夠穩住這個數據，意味著它能用更常規的雙抗療法，達到接近 CAR-T的療效。這背后的想象空間可不小，畢竟 CAR-T 治療成本高、門檻也高，雙抗若能實現類似效果，對患者和市場都是大突破。

維立志博的TCE平臺另一款潛在藥物是LBL-043，這是一款LILRB4/CD3雙抗，能夠重新定向T細胞對抗AML及復發性及難治性多發性骨髓瘤細胞。

不過，多發性骨髓瘤領域可謂強者輩出。前面有強生這座大山，作為血液瘤領域的霸主，強生不僅有塔奎妥單抗，還手握達雷妥尤單抗、特立妥雙抗、西達基奧侖賽 CAR-T 等產品，甚至 CD3/BCMA/GPRC5D 三抗已進入三期臨床，進度遠超維立志博。

后有信達生物緊追不舍，雖然其DLL3/CD3雙抗 IBI115 進度落后一些，但信達推進臨床的速度在行業內出了名的快，隨時可能追上來。這樣的情況下，維立志博不能大意，最穩妥的還是盡快找一個強大的合作伙伴，補全商業化和研發推進的短板。

血液瘤之外，維立志博還把目光投向了更廣闊的實體瘤市場，LBL-033 就是先遣隊員。這是全球第二款進入臨床階段的MUC16/CD3雙特異性抗體，正被開發用于治療MUC16高表達的實體瘤，尤其是卵巢癌、宮頸癌及子宮內膜癌等婦科癌癥。目前I/II期臨床試驗數據中已觀察到LBL-033的初步療效信號及良好的耐受性。只是具體數據還沒披露，后續表現值得期待。

總體來看，維立志博的管線并不是跟風湊數，而是真的在某些領域跑到了全球前面，但走一條少有人走的路必然要承擔更大風險。全球領先的進度意味著沒有太多先例可參考，臨床推進、療效驗證都要自己摸索。這樣的情況下，維立志博想把潛力變成實力還有不少難關要闖。

三

市場終歸需要“六便士”

從創立至今，維立志博始終保持一顆追逐“月亮”的心，時至今日依然未變。

在研發日上，維立志博透露，公司的目標是到2030年推出3款商業化產品，4-8款臨床后期產品，5個產品進入全球多中心臨床，其中至少2款產品推進至全球多中心III期注冊研究。

以潛力而論，維立志博的產品從不需要投資者擔心，但能否順利落地又是另外一個問題了。尤其是真正的“燒錢”時刻才剛剛到來，維立志博即將迎來現金流“大考”。

維立志博已經開始給核心產品 LBL-024拓展能力圈，在非小細胞肺癌、膽道癌、肝細胞癌等大適應癥上全面鋪開臨床。研發開支自然水漲船高，上半年公司研發投入1.32億元，同比增長56.92%。好在，港股成功上市為維立志博送來了“及時雨”。截至8月份，公司持有現金加上IPO募資凈額，合計約16億元，暫時能抗住眼前的研發壓力。

事實上，維立志博在“找錢”這件事上一直很懂節奏：2021年市場轉折前，果斷將C輪融資額翻倍；今年趁市場回暖，又將IPO募資額大幅提升近一倍至1.89億美元。正是這幾次關鍵決策，幫它穩穩熬過了行業周期。

不過，16億想撐住十幾款新藥的長期開發，公司面對的未來資金壓力不容小覷。光靠資本市場輸血遠遠不夠，“抱緊大腿”通過BD合作獲取資源與現金流，幾乎是一條必由之路。

今年10月，在國產創新藥BD大潮中，維立志博也身在其中，與美國藥企Dianthus 簽署就LBL-047開展合作。這次BD金額拿到臺面上來說的確不算大，首付款及近期里程碑付款最高3800萬美元約合2.7億元，但至少可以覆蓋掉維立志博一年的研發費用。

總體而言，維立志博能被資本市場超3000倍認購，說明大家還是認它的技術潛力。可醫藥行業終究要回歸“臨床效果好不好、能不能賣出去”的硬檢驗，這對熬了13年才上市的維立志博來說，才是關鍵一役。

企業可以堅守“月亮”，但市場終歸需要“六便士”。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：陳晨